Behandlungsergebnisse

Die Behandlung ist besser als früher, doch therapiebedingte Komplikationen treten nach wie vor häufig auf.

Erreichen und Aufrechterhalten einer Remission – was belegen die Daten aus klinischen Studien und was die realen Daten?


Die klinische Studie RAVE: die Remissionsrate ist variabel, und Patienten können die Remission häufig nicht vollständig aufrechterhalten1,2*
Patienten mit organ- oder lebensbedrohender GPA (Granulomatose mit Polyangiitis ehemals Morbus Wegener) oder MPA (Mikroskopischen Polyangiitis) sprechen unterschiedlich auf die Standardbehandlung an, und sie können nicht immer eine vollständige Remission (BVAS/WG = 0 und Glukokortikoide abgesetzt) erreichen bzw. aufrechterhalten:1,2

 
 
 

Früh einsetzende Vaskulitiskontrolle ist ein guter Parameter mit Blick auf die langfristige Überlebenswahrscheinlichkeit sowie auf die Nierenbeteiligung bei Patienten3‡
Das Erreichen einer frühen Remission während der ersten 3 Monate nach Therapieinduktion und Aufrechterhaltung bis zur 6-Monatsmarke steht in direktem Zusammenhang mit einer verbesserten langfristigen kumulativen Überlebensrate in der medianen Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren (N = 354). In dieser Studie wurde Remission definiert mit einem BVAS = 0; es war aber möglich, dass Patienten auch weiterhin Glukokortikoide einnahmen.3

Cox Proportional Hazard Modell für den kombinierten Endpunkt Mortalität und ESRD3

Modifizierte Graphik nach Gopaluni S et al. Arthritis Rheumatol 2019

Reale Daten: viele Patienten können keine vollständige Remission erreichen oder aufrechterhalten
Patienten reagieren unterschiedlich auf die Remissionsinduktionstherapie. Nach 12 Monaten Therapie erreichen 59 % der GPA (Granulomatose mit Polyangiitis ehemals Morbus Wegener)- und MPA (Mikroskopischen Polyangiitis)- Patienten (N = 929) eine vollständige Remission, und > 50 % der Patienten nehmen weiterhin Glukokortikoide ein.4 Es besteht weiterhin unerfüllter Handlungsbedarf: mehr Patienten müssen ohne langfristige Glukokortikoid-Einnahme eine Remission erreichen und aufrechterhalten können.

 

Patienten reagieren unterschiedlich auf die Induktionstherapie, und viele sprechen auch nach 12 Monaten nicht umfassend auf die Behandlung an4

> 50 % der Patienten nehmen auch 12 Monate nach Beginn der Induktionstherapie weiterhin Glukokortikoide ein

 


Leichte Rezidive – schwerwiegende Probleme5**


Bei AAV-Patienten kann es während der Remissionsinduktionstherapie zu leichten Rezidiven kommen. Deshalb nehmen viele Patienten weiterhin langfristig Glukokortikoide ein5

Mittlere kumulative Prednison-Dosis vgl. mit Patienten, die bei Monat 18 Remission erreichen bzw. aufrechterhalten

  • 6,7 g ggü. 3,8 g, p < 0,01

Kenndaten

  • Erreichen der Remission vor einem Rezidiv: 91 %
  • Durchschnittliche Zeit bis zum ersten Rezidiv: 7,5 Monate
  • Prednison-Verordnung bei erstem Rezidiv: 36 %
  • Mediane Prednison-Dosis beim Rezidiv: 5,0 mg/Tag
  • Häufigste Manifestation: HNO (25 %)
  • Nierenbeteiligung: 9 %

Remission in Folge einer Prednison-Erhöhung: 80 % aller Patienten (n = 35) Mediane Prednison-Dosis zur Behandlung des ersten, nicht schweren Rezidivs: 17,5 mg/Tag

Zweites, nicht schweres Rezidiv: n = 17 Schweres Rezidiv: n = 14

  • Durchschnittliche Zeit bis zum zweiten Rezidiv: 9,4 Monate nach erstem Rezidiv
  • Prednison-Verordnung bei zweitem Rezidiv: 52 %
  • Mediane Prednison-Dosis: 7,5 mg/Tag
  • Prednison-Dosis zur Behandlung des ersten Rezidivs: NS
  • Baseline-Eigenschaften bzw. Organbeteiligung bei erstem Rezidiv: NS

Im Mittel 12,5 Monate nach erstem, nicht schwerem Rezidiv Remission aufrechterhalten: n = 13 ≥ 20 mg/Tag ggü. < 20 mg/Tag Prednison: NS

 
 
 
 
 

Nach dem ersten, leichten Rezidiv wurde die Glukokortikoid-Dosis erhöht, 31/44 Patienten konnten die Remission nicht erreichen oder aufrechterhalten, 55 % dieser Patienten hatten ein zweites, leichtes Rezidiv, das üblicherweise mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Dosis behandelt wurde.5

Leichte Rezidive sind ein zu wenig berücksichtigtes klinisches Problem, denn sie führen zu einer langfristigen Exposition der Patienten mit hochdosierten Glukokortikoiden.

Die klinische Studie MAINRITSAN: Rezidive treten in der Erhaltungsphase weiterhin auf, während die Patienten noch immer Glukokortikoide erhalten6–9††

Viele GPA- und MPA-Patienten erleiden im Verlauf ihrer Erhaltungstherapie bis Monat 28 schwere und leichte Rezidive (N = 115):6

• Von den mit Azathioprin behandelten Patienten erleiden 29 % ein schweres und 16 % ein leichtes Rezidiv.

• Von den mit Rituximab behandelten Patienten erleiden 5 % ein schweres und 11 % ein leichtes Rezidiv.

Das Langzeit-Follow-Up zeigt bei Monat 60, dass Rezidive auch dann noch auftreten können. Von den bis dato rezidivfreien Patienten erlitten 19 % der Azathioprin-Patienten und 23 % der Rituximab-Patienten noch ein schweres Rezidiv.8 In beiden Behandlungsgruppen erhielten die Patienten in Monat 60 weiterhin Glukokortikoid-Dosen von durchschnittlich 3,3 mg/Tag.9

Glukokortikoid-Einnahme Monat 28 (N = 115)7

Literatur und Fußnoten

 

 


Organschädigung durch AAV


GPA- und MPA-Patienten leiden zunehmend unter Organschäden, verursacht durch eine Kombination aus der Aktivität der Vaskulitis und glukokortikoidbedingten UE1–3

Langfristige und wiederholte Einnahme hochdosierter Glukokortikoide ist geknüpft an ein erhöhtes Risiko, an Diabetes mellitus zu erkranken bzw. ein bestehendes Krankheitsbild zu verschlechtern sowie Bluthochdruck, Osteoporose, avaskulärer Knochennekrose, Malignität, Katarakte und andere schwerwiegende Nebenwirkungen zu entwickeln oder zu verschlimmern.1,2* In einer auf 7 Jahre angelegten Studie mit neu diagnostizierten GPA- und MPA-Patienten stieg die Schädigungshäufigkeit einschließlich potenziell therapiebedingter Schädigungen im Verlauf der Zeit (p<0,01). Nach der Diagnose kommt es bei den Patienten zunächst vermehrt zu Schäden, wobei 81,5 % der Patienten im VDI bei Monat 6 ≥1 Schäden entwickelt haben, verglichen zu 24,4 % der Patienten an der Baseline, wobei Nieren-(Proteinurie and GFR <50 mL/Minute) und Herz-Kreislaufschädigungen (Hypertonie) am häufigsten auftraten. Schwere Schädigungen mit einem VDI-Score von ≥5 nehmen im Lauf der Zeit zu, beim Langzeit-Follow-Up hatten 33,7 % aller Patienten schwere Schädigungen. Bluthochdruck war die am häufigsten berichtete Entwicklung zum Zeitpunkt des Langzeit-Follow-Up, ein Zeichen für die zunehmende Herz-Kreislaufschädigung im Lauf der Zeit. An der Baseline hatten 4,8 % der Patienten Bluthochdruck, innerhalb von 6 Monaten stieg dieser Anteil auf 17,0 %, und beim Langzeit-Follow-Up litten 41,5 % der Patienten an Hypertonie (p<0.01).2†

Schwere, langfristige Vaskulitisschäden wurden separat mit einer erhöhten kumulativen Glukokortikoid-Einnahme assoziiert (p = 0,016).3†

Diese Morbidität geht mit einem langfristig signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko einher, mit einem Risikoquotienten von 2,41 (95 % KI: 1,74 - 3,34) bei GPA-Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen gleichen Alters und Geschlechts.2-4†

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Literatur und Fußnoten

Durchschnittlich 7 Jahre nach der Diagnose für Patienten mit GPA oder MPA…2†


Therapiebedingte UE


Während der Anfangsphasen der Remissionsinduktionstherapie treten häufig therapiebedingte UE auf; während dieser Zeit erhalten die Patienten üblicherweise eine hohe Glukokortikoid-Dosierung in Kombination mit Cyclophosphamid oder Rituximab. Während der ersten drei Monate der Therapie treten die meisten UE auf, und der Anteil der Patienten mit ≥ 1 Toxizitätsreaktion/UE nimmt im Verlauf von 12 Monaten zu. Die meisten Patienten nehmen auch 12 Monate nach Beginn der Induktionstherapie weiterhin Glukokortikoide ein.1*


Therapiebedingte UE sind der häufigste Grund für akute Mortalität.2,3 Im ersten Jahr nach der GPA- oder MPA-Diagnose starben 56 der 524 Patienten, 59 % dieser Tode sind auf therapiebedingte UE zurückzuführen.2*


Durch eine systematischen Literaturauswertung glukokortikoid-bedingter UE in klinischen Studien zu AAV, die zwischen dem 1. Januar 2007 und dem 30. Januar 2018 veröffentlicht wurden, wird Mortalität (33 %) als das häufigste schwere glukokortikoid-bedingte UE ausgewiesen, das vor allem in der frühen Phase der Induktionstherapie beobachtet wurde. Andere häufige glukokortikoid-bedingte schwere UE von Patienten umfassen Infektionen (20 %), Muskel-Skelett-Erkrankungen (17 %) und Nierenerkrankungen (15 %).3†

Literatur und Fußnoten

 

 


Neue Therapien und innovative Strategien1,2


„Ein zunehmendes Verständnis der ANCA-Krankheitsmechanismen und auch die Entwicklung wirksamerer, weniger toxischer und stärker zielgerichteter Therapien werden die Resultate künftig zweifellos noch verbessern.“3

– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017


„Biologikatherapien, die auf bestimmte zelluläre und molekulare Elemente der Autoimmunreaktion sowie auf die Mediatoren entzündlicher Prozesse abzielen, sind möglicherweise wirksamer und weniger toxisch.“3

– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017

Literatur und Fußnoten