Behandelingsresultaten

De behandeling is verbeterd, maar behandelingsgerelateerde complicaties komen nog steeds veel voor.

Het bereiken en behouden van remissie - Wat laten de klinische onderzoek en reële praktijkgegevens zien?


Klinisch onderzoek RAVE: De remissiegraad is variabel en de patiënten behouden vaak niet de volledige remissie1,2*
Bij patiënten met orgaan- of levensbedreigende GPA (Granulomatose met polyangiïtis vroeger 'ziekte van Wegener' genoemd) of MPA (microscopische polyangiïtis) is hun reactie op de standaardbehandeling variabel en ze bereiken of behouden niet altijd een volledige remissie (BVAS/WG=0, gestopt met glucocorticoïden):1,2**

 
 
 

Een vroegtijdige controle van vasculitis is een goede parameter bij het voorspellen van de overleving van de patiënt op lange termijn en van de nierbetrokkenheid3‡
Het bereiken van een vroege remissie tijdens de eerste 3 maanden na de therapie-inductie en het gedurende 6 maanden behouden ervan staan in direct verband met een verbeterde cumulatieve overleving op lange termijn gedurende een mediane opvolgingsperiode van 5,7 jaar (N=354). In dit onderzoek werd remissie gedefinieerd als BVAS=0, maar het kon dat patiënten nog steeds glucocorticoïden innamen.3

Cox Proportional Hazard Model voor het gecombineerde eindpunt van mortaliteit en ESRD3

Gewijzigde grafiek volgens Gopaluni S, et al. Arthritis Rheumatol 2019

Reële praktijkgegevens: veel patiënten bereiken of behouden geen volledige remissie
De patiënten reageren verschillend op de remissie-inductietherapie. Na 12 maanden therapie (N=929) bereikt 59% van de GPA (Granulomatose met polyangiïtis vroeger 'ziekte van Wegener' genoemd)- en MPA (microscopische polyangiïtis)-patiënten een volledige remissie en >50% van de patiënten gaat door met het gebruik van glucocorticoïden.4 Er is verdere behoefte aan actie: meer patiënten moeten een remissie kunnen bereiken en behouden zonder langdurige toediening van glucocorticoïden.

 

De respons op de inductietherapie is variabel en veel patiënten bereiken zelfs na 12 maanden geen volledige respons4

>50% van de patiënten neemt 12 maanden na het begin van de inductietherapie glucocorticoïden in

 


Kleine relaps - een groot probleem5**


Bij AAV-patiënten kunnen er tijdens de remissie-inductietherapie kleine relapses optreden. Daarom blijven veel patiënten op lange termijn glucocorticoïden innemen.5

Gemiddelde cumulatieve prednisondosis in vergelijking met patiënten die na 18 maanden een remissie bereiken en behouden

  • 6,7 g in vergelijking met 3,8 g, p<0,01

Kenmerken

  • Bereikt remissie voor de relaps: 91%
  • Gemiddelde tijd tot de 1e relaps: 7,5 maanden
  • Krijgt prednison bij de 1e relaps: 36%
  • Mediane prednisondosis bij relaps: 5,0 mg/dag
  • Meest voorkomende manifestatie: KNO (25%)
  • Nierbetrokkenheid: 9%

Remissie door verhoging van prednisondosis:
80% van de patiënten (n=35) Mediane prednisondosis voor de behandeling van de 1e niet-ernstige relaps: 17,5 mg/dag

Tweede niet-ernstige relaps: n=17
Ernstige relaps: n=14

  • Gemiddelde tijd tot de 2e relaps: 9,4 maanden na 1e relaps
  • Toediening van prednison bij de 2de relaps: 52%
  • Mediane prednisondosis: 7,5 mg/dag
  • Prednisondosis voor de behandeling van de 1e relaps: NS
  • Baseline-kenmerken of orgaanbetrokkenheid bij 1e relaps: NS

Gemiddeld 12,5 maanden na 1e niet-ernstige relaps Behoud van de remissie: n=13 ≥20 mg/dag in vergelijking met <20 mg/dag prednison: NS

 
 
 
 
 

Na de eerste kleine relaps werd de dosis glucocorticoïden verhoogd. 31 van 44 patiënten konden geen remissie bereiken of behouden. Bij 55% trad een tweede kleine relaps op, die meestal werd behandeld met een verhoging van de dosis glucocorticoïden.5

Kleine relapses zijn een te weinig erkend klinisch probleem, want ze leiden tot langdurige blootstelling van patiënten aan hoge doses glucocorticoïden.

Klinisch onderzoek MAINRITSAN: In de onderhoudsfase komen er nog steeds recidives voor bij patiënten die nog steeds glucocorticoïden innemen6–9††

Bij veel GPA- en MPA-patiënten treden tijdens hun onderhoudstherapie tot de 28e maand grote en kleine relapses op (N=115):6

• 29% van de patiënten die met azathioprine werden behandeld, had een grote relaps en 16% een kleine relaps.

• 5% van de patiënten die met rituximab werden behandeld, had een grote relaps en 11% een kleine relaps.

De opvolging op lange termijn na 60 maanden toont aan dat er een relaps kan optreden bij patiënten die eerder vrij waren van relaps. Bij 19% van de azathioprinepatiënten en 23% van de rituximabpatiënten trad een ernstige relaps op.8 De patiënten bleven glucocorticoïden gebruiken, waarbij beide behandelingsgroepen een gemiddelde dosis glucocorticoïden kregen van 3,3 mg/dag in maand 60.9

Inname van glucocorticoåden na maand 28 (N = 115)7

Literatuur en voetnoten

 

 


Orgaanschade door AAV


GPA- en MPA-patiënten ontwikkelen gecumuleerde orgaanschade als gevolg van een combinatie van vasculitisactiviteit en glucocorticoïde-gerelateerde OB1–3

Een langdurige en herhaalde toediening van hoge doses glucocorticoïden wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op een begin/verergering van diabetes mellitus, hypertensie, osteoporose, avasculaire botnecrose, maligniteit, staar en andere slopende bijwerkingen.1,2* In een onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde GPA- en MPA-patiënten gedurende 7 jaar steeg de frequentie van de schade, inclusief mogelijke behandelingsgerelateerde schade, in de loop van de tijd (p<0,01). Bij de patiënten trad in eerste instantie een vroege toename van de schade na de diagnose op, waarbij 81,5% van de patiënten in de VDI na 6 maanden ≥1 orgaanschade had opgelopen, vergeleken met 24,4% van de patiënten van de baseline, met nierschade (proteïnurie en GFR <50 mL/minuut) en cardiovasculaire schade (hypertensie) als de meest frequente. Ernstige schade met een VDI-score ≥5 neemt in de loop van de tijd toe, bij een opvolging op lange termijn vertoonde 33,7% van alle patiënten ernstige schade. Hypertensie was het meest gemelde probleem bij de opvolging op lange termijn en daarbij werd een accumulatie van cardiovasculaire schade in de loop van de tijd aangetoond. Bij de baseline had 4,8% van de patiënten hypertensie; binnen 6 maanden steeg dit tot 17,0% en op lange termijn had 41,5% van de patiënten hypertensie (p<0,01).2†

Aanzienlijke langdurige vasculitisschade werd onafhankelijk van elkaar in verband gebracht met een verhoogde cumulatieve inname van glucocorticoïden (p=0,016).3†

Deze ernstige morbiditeit ging gepaard met een significant verhoogd sterfterisico op lange termijn, met een risicoquotiënt van 2,41 (95% BI: 1,74-3,34) bij GPA-patiënten in vergelijking met controlepatiënten met dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht.2–4†

Meer informatie
Literatuur en voetnoten

Gemiddeld 7 jaar na de diagnose bij patiënten met GPA of MPA…2†


Behandelingsgerelateerde ongewenste bijwerking (OB)


Behandelingsgerelateerde OB komen vaak voor tijdens de eerste stadia van de remissie-inductietherapie. Op dat moment krijgen de patiënten meestal hoge doses glucocorticoïden in combinatie met cyclofosfamide of rituximab toegediend. De OB zijn het hevigst tijdens de eerste 3 maanden van de therapie en na verloop van 12 maanden stijgt het aandeel van patiënten met ≥1 toxiciteitsreacties/OB. De meeste patiënten krijgen 12 maanden na de start van de remissie-inductie nog altijd glucocorticoïden toegediend.1*


Behandelingsgerelateerde OB zijn de belangrijkste oorzaak van acute mortaliteit.2,3 In het eerste jaar na een GPA- of MPA-diagnose stierven 56 van de 524 patiënten. 59% van de sterfgevallen waren het gevolg van behandelingsgerelateerde OB.2*


In een systematisch literatuuroverzicht van glucocorticoïde-gerelateerde OB in klinische onderzoeken over AAV die tussen 1 januari 2007 en 30 januari 2018 gepubliceerd werden, werd de mortaliteit (33%) geïdentificeerd als de meest frequente glucocorticoïde-gerelateerde ernstige OB, die vooral werd waargenomen tijdens de vroege fase van de inductiebehandeling. Andere veel voorkomende glucocorticoïde-gerelateerde ernstige OB die door patiënten worden ervaren, zijn onder andere infecties (20%), musculoskeletale aandoeningen (17%) en nieraandoeningen (15%).3†

Literatuur en voetnoten

 

 


Nieuwe therapieën en innovatieve strategieën1,2


“Een alsmaar beter begrip van de ANCA-ziektemechanismen en de ontwikkeling van effectievere, minder toxische en meer gerichte therapieën zullen ongetwijfeld leiden tot nog betere resultaten in de toekomst.”3

– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017


“Biologische therapieën die gericht zijn op specifieke cellulaire en moleculaire componenten van de auto-immuunrespons en de mediatoren van inflammatoir letsel kunnen effectiever en minder toxisch zijn.”3

– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017

Literatuur en voetnoten